电压门控钠（Nav）通道是表达于细胞膜上的多亚基跨膜糖卵白，由α和β亚基组成。正在人体中，α亚基有9种差其它亚型，分离被定名为Nav1.1-1.9，担负发射拥有结构特异性的电信号，它们的非常失活或激活与多种告急的神经、血汗管和肌肉体系疾病相干。所以，Nav也成为首要的药物研发靶点，FDA接受的多款抗癫痫药物、止痛药物和抗心律反常药物即是以Nav为直接靶点。
近年来报道的真核Nav通道的高区分率冷冻电镜机闭帮帮咱们正在原子秤谌对某些药物的效用形式有了更深远的融会。但目前大大都以Nav为靶点的药物与Nav的切实贯串形式尚不明晰，解析这些讯息不但有帮于融会临床药物的效用形式的化学根蒂，也为以后的药物开辟奠定首要根蒂。
该推敲揭示了揭示了两种临床药物利鲁唑（RLZ，用于癫痫和双相感情贫困调节）和拉莫三嗪（LTG，用于渐冻症调节）靶向并阻断Nav1.7的差别机造，利鲁唑直接与贯串于Nav1.7的α亚基的孔机闭域（pore domain，PD）的核心腔来阻断Nav1.7，而拉莫三嗪通过双口袋机造阻断Nav1.7，一个LTG分子同样贯串到核心腔，另一个LTG分子贯串到BIG位点。该推敲揭示了这些药物效用机造的分子根蒂，将有帮于开辟新的抗癫痫药物和止痛药物。
颜宁教导表现，千万没思到，正在拥有不混合学骨架的差别类型的Nav靶向化合物中，果然都拥有双口袋按捺形式，比如拉莫三嗪（LTG）、拉考沙胺（LCM，一种抗癫痫药物）和二酚（CBD，一种止痛抗炎药物）。这些挖掘不但注解了各式临床和推敲药物差别效用机造的分子根蒂，并且为基于机闭的理性计划下一代更具疗效和选拔性的抗癫痫药物和非成瘾性止痛药物设立筑设了框架。
Nav通道对肌肉减弱、感受知觉和神经递质开释等多种心理历程至闭首要，这些通道由一个成孔的α亚基（囊括1个离子传导孔机闭域和4个电压感到机闭域）以及治疗通道成效和定位的辅帮β亚基构成。
Nav通道的成效贫困与多种血汗管疾病和神经和心灵疾病相闭，比如癫痫、心律反常、神经性困苦和自闭症等。所以，各式Nav按捺剂已被开辟出来，并正在临床上用作个别镇痛剂、抗癫痫药物、抗心律反常药物，以及止痛药。然而，这些药物日常是中等疗效，对差其它Nav亚型拥有相对非选拔性，从而导致不须要的副效用。近年来，Nav药理学仍然转向开辟新一代阻断剂，拥有更好的疗效和亚型选拔性。
Nav1.7是由SCN9A基因编码，闭键定位于背根神经节神经元，被以为是困苦调节的首要靶点。Nav1.7的成效亏损会导致对困苦不敏锐，而正在原发性红斑性肢痛症、阵发性剧痛症和幼纤维精神病患者中，则挖掘了Nav活性加强突变。尽量很多杰出的造药公司付出了雄伟全力，但大大都靶向Nav1.7的候选药物未能到达2期临床试验止境。Nav1.7与临床药物或先导化合物贯串的复合物机闭细节或者为咱们供给分子秤谌的洞察力，这将有帮于合理的药物计划和优化。
拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG），商品名为利必通（Lamictal），由葛兰素史克公司（GSK）开辟，是FDA接受的用于癫痫和双相感情贫困一线调节的药物。
利鲁唑（Riluzole，RLZ），商品名为力如太（Rilutek），由赛诺菲公司（Sanofi）开辟，是FDA接受的用于渐冻症（ALS）和其他运动神经元疾病的调节药物。
尽量仍然对LTG和RLZ行动非选拔性Nav阻断剂举办了普及推敲，但这两款药物与Nav通道的贯串细节仍不明晰。
Nav通道的高区分率机闭与这些临床药物的复合物将供给深远认识其效用机造（MOA）的化学根蒂，并有帮于开辟下一代抗癫痫药物和止痛药。
2023年6月，颜宁团队正在 Nature Communications 期刊公布论文【2】，此中绘造了Nav通道上药物贯串位点的机闭图。
正在这项公布于 PNAS 的最新推敲中，推敲团队采用存正在β1和β2亚基的Nav1.7通道复合物行动支架，对代表性的Nav靶向药物的效用机造举办了冷冻电镜理解。解析了利鲁唑（RLZ）和拉莫三嗪（LTG）贯串的人类Nav1.7的冷冻电镜机闭，区分率分离为2.9Å和2.7Å，还得回了无配体Nav1.7的3D电镜机闭重筑，区分率为2.1Å。
结果显示，利鲁唑（RLZ）直接贯串于Nav1.7的α亚基的孔机闭域（pore domain，PD）的核心腔，由反复序列III和IV的残基配位，从而直接阻断孔机闭域。而拉莫三嗪（LTG）则通过双口袋机造阻断Nav1.7，一个LTG分子同样贯串到核心腔，另一个LTG分子贯串到BIG位点。所以，LTG与拉考沙胺（lacosamide，一种抗癫痫药物）和二酚（cannabidiol，一种止痛抗炎药物）相同，通过双口袋机造阻断Nav通道。
正在过去几十年里，推敲职员开辟出了很多以拉莫三嗪（LTG）为根蒂骨架的LTG相干线系列化合物行动潜正在的抗癫痫和止痛候选药物。对LTG的杂环中枢和芳基庖代形式的化学妆点，会抬高对对Nav通道的疗效（比如BW-4030W92）和亚型特异性（PF-01247324）。
该推敲通过对机闭解析，辅以对接和突变理解，注解了LTG相干线系列的机闭活性相闭，揭示了这些候选药物效用机造的分子根蒂，从而有帮于开辟新型抗癫痫药物和止痛药物。
以Nav通道为靶点的药理学推敲已阐明其正在调节多种疾病方面拥有雄伟价格，开辟以Nav通道为靶点的新药是药物化学推敲的一个灵活界限。该界限药物开辟的一个分表寻事是无误地靶向Nav通道的特定亚型或形态，以尽量省略脱靶效应。
但历久以还，因为缺乏无误的机闭，窒息了靶向Nav通道药物的合理计划。近年来Nav通道的机闭推敲繁荣生长，但人为智能（AI）鞭策的药物挖掘照旧受到锻练数据库有限的限度，此中配体贯串机闭的数目照旧很少。其余，构象动力学超越了目前机闭预测的才气，所以，与配体贯串的靶卵白的试验机闭解析对付药物挖掘是必不行少的。
颜宁团队通过阐明与原型药物贯串的各式人类Nav通道的高区分率机闭来应对这一寻事。这项推敲不但注解了各式临床和推敲药物差别效用机造的分子根蒂，并且为基于机闭的理性计划下一代更具疗效和选拔性的抗癫痫药物和非成瘾性止痛药物设立筑设了框架。
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